សមាសធាតុគីមីនៃបំពង់ capillary coil ដែកអ៊ីណុក 310 តួនាទីនៃស្មុគស្មាញ dystrophin glycoprotein ក្នុងការផ្លាស់ប្តូរមេកានិកនៃកោសិកាសាច់ដុំ

សូមអរគុណសម្រាប់ការទស្សនា Nature.com ។អ្នកកំពុងប្រើកំណែកម្មវិធីរុករកតាមអ៊ីនធឺណិតដែលមានការគាំទ្រ CSS មានកំណត់។សម្រាប់បទពិសោធន៍ដ៏ល្អបំផុត យើងសូមណែនាំឱ្យអ្នកប្រើកម្មវិធីរុករកតាមអ៊ីនធឺណិតដែលបានអាប់ដេត (ឬបិទមុខងារភាពឆបគ្នានៅក្នុង Internet Explorer)។លើសពីនេះទៀត ដើម្បីធានាបាននូវការគាំទ្រជាបន្តបន្ទាប់ យើងបង្ហាញគេហទំព័រដោយគ្មានរចនាប័ទ្ម និង JavaScript។
គ្រាប់រំកិលបង្ហាញអត្ថបទបីក្នុងមួយស្លាយ។ប្រើប៊ូតុងខាងក្រោយ និងបន្ទាប់ដើម្បីផ្លាស់ទីតាមស្លាយ ឬប៊ូតុងឧបករណ៍បញ្ជាស្លាយនៅចុងបញ្ចប់ដើម្បីផ្លាស់ទីតាមស្លាយនីមួយៗ។

310 អ្នកផ្គត់ផ្គង់បំពង់ capillary ដែកអ៊ីណុក

Dystrophin គឺជាប្រូតេអ៊ីនសំខាន់នៃ dystrophin-glycoprotein complex (DGC) នៅក្នុងសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹង និង cardiomyocytes ។Dystrophin ភ្ជាប់ cytoskeleton actin ទៅ ម៉ាទ្រីស extracellular (ECM) ។ការដាច់រហែកនៃទំនាក់ទំនងរវាងម៉ាទ្រីស extracellular និង cytoskeleton intracellular អាចមានផលវិបាកយ៉ាងធ្ងន់ធ្ងរសម្រាប់ homeostasis នៃកោសិកាសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹង ដែលនាំឱ្យមានជំងឺសាច់ដុំមួយចំនួន។លើសពីនេះ ការបាត់បង់មុខងារ DGCs នាំឱ្យកើតជំងឺបេះដូងរីករីកធំ និងស្លាប់មុនអាយុ។Dystrophin ដើរតួជានិទាឃរដូវម៉ូលេគុល ហើយ DHA ដើរតួយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការរក្សាភាពសុចរិតរបស់ sarcolemma ។លើសពីនេះទៅទៀត ភ័ស្តុតាងកំពុងប្រមូលផ្តុំភ្ជាប់ DGC ទៅនឹងសញ្ញាមេកានិច ទោះបីជាតួនាទីនេះនៅតែត្រូវបានគេយល់តិចតួចក៏ដោយ។អត្ថបទពិនិត្យនេះមានគោលបំណងផ្តល់នូវទិដ្ឋភាពទំនើបនៃ DGCs និងតួនាទីរបស់ពួកគេក្នុងការបញ្ជូនមេកានិក។ដំបូងយើងពិភាក្សាអំពីទំនាក់ទំនងស្មុគ្រស្មាញរវាងយន្តការ និងមុខងារនៃកោសិកាសាច់ដុំ ហើយបន្ទាប់មកពិនិត្យមើលការស្រាវជ្រាវថ្មីៗអំពីតួនាទីនៃស្មុគស្មាញ dystrophin glycoprotein ក្នុងការផ្លាស់ប្តូរមេកានិក និងការថែរក្សាភាពសុចរិតនៃកោសិកាសាច់ដុំ។ជាចុងក្រោយ យើងពិនិត្យឡើងវិញនូវអក្សរសិល្ប៍បច្ចុប្បន្នដើម្បីស្វែងយល់ពីរបៀបដែលសញ្ញា DGC ប្រសព្វជាមួយផ្លូវមេកានិច ដើម្បីរំលេចចំណុចអន្តរាគមន៍នាពេលអនាគតដែលមានសក្តានុពល ដោយផ្តោតជាពិសេសលើ cardiomyopathy ។
កោសិកាស្ថិតនៅក្នុងទំនាក់ទំនងឥតឈប់ឈរជាមួយមីក្រូបរិស្ថាន ហើយការសន្ទនាពីរផ្លូវរវាងពួកវាគឺចាំបាច់សម្រាប់ការបកស្រាយ និងការរួមបញ្ចូលព័ត៌មានជីវមេកានិក។Biomechanics គ្រប់គ្រងព្រឹត្តិការណ៍បន្តបន្ទាប់សំខាន់ៗ (ឧទាហរណ៍ ការរៀបចំឡើងវិញ cytoskeletal) ដោយគ្រប់គ្រង phenotype កោសិកាទាំងមូលនៅក្នុងលំហ និងពេលវេលា។កណ្តាលនៃដំណើរការនេះនៅក្នុង cardiomyocytes គឺជាតំបន់ចំណាយ ដែលជាតំបន់ដែល sarcolemma ភ្ជាប់ទៅ sarcomere ដែលផ្សំឡើងដោយ integrin-talin-vinculin និង dystrophin-glycoprotein (DGC) complexes ។ដោយភ្ជាប់ទៅកោសិកាខាងក្នុងកោសិកា ការប្រកាន់ខ្ជាប់ដោយឡែក (FAs) ទាំងនេះបន្តពូជពង្សនៃការផ្លាស់ប្តូរកោសិកាជីវមេកានិច និងគីមីជីវៈ ដែលគ្រប់គ្រងភាពខុសគ្នា ការរីកសាយ សរីរាង្គ ការធ្វើចំណាកស្រុក ការវិវត្តនៃជំងឺ និងច្រើនទៀត។ការបំប្លែងកម្លាំងជីវមេកានិចទៅជាជីវគីមី និង/ឬ (epi) ការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនត្រូវបានគេស្គាល់ថាជា mechanotransduction1 ។
Integrin transmembrane receptor 2 ត្រូវ​បាន​គេ​ស្គាល់​ជា​យូរ​មក​ហើយ​ដើម្បី​បោះយុថ្កា​ម៉ាទ្រីស​ក្រៅ​កោសិកា​ក្នុង​កោសិកា និង​សម្រុះសម្រួល​ទាំង​សញ្ញា​ខាងក្នុង និង​ខាងក្រៅ។ស្របជាមួយនឹងអាំងតេក្រាល DGCs ភ្ជាប់ ECM ទៅនឹង cytoskeleton ដោយបង្កើតទំនាក់ទំនងសំខាន់រវាងខាងក្រៅ និងខាងក្នុងនៃកោសិកា។dystrophin ប្រវែងពេញ (Dp427) ត្រូវបានបង្ហាញជាចម្បងនៅក្នុងសាច់ដុំបេះដូង និងគ្រោងឆ្អឹង ប៉ុន្តែត្រូវបានគេសង្កេតឃើញផងដែរនៅក្នុងជាលិកានៃប្រព័ន្ធសរសៃប្រសាទកណ្តាល រួមទាំងរីទីណា និងជាលិកា Purkinje 4 ។ការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុង integrins និង DGC ត្រូវបានគេគិតថាជាមូលហេតុនៃជំងឺសាច់ដុំ និងការរីកដុះដាលនៃ cardiomyopathy (DCM) (តារាង 1)5,6 ។ជាពិសេស ការផ្លាស់ប្តូរ DMD ដែលអ៊ិនកូដប្រូតេអ៊ីន dystrophin កណ្តាល DGCs បណ្តាលឱ្យ Duchenne muscular dystrophy (DMD)7 ។DGC ត្រូវបានផ្សំឡើងពីស្មុគស្មាញរងជាច្រើនរួមមាន α- និង β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin និង dystrophin8។
Dystrophin គឺជាប្រូតេអ៊ីន cytoskeletal ដែលត្រូវបានអ៊ិនកូដដោយ DMD (Xp21.1-Xp22) ដែលដើរតួនាទីសំខាន់ក្នុងការរក្សា DGC ។DGC រក្សាភាពសុចរិតនៃ sarcolemma ដែលជាភ្នាសប្លាស្មានៃជាលិកាសាច់ដុំ striated ។Dystrophin កាត់បន្ថយការខូចខាតដែលបណ្តាលមកពីការកន្ត្រាក់ដោយដើរតួជាម៉ូលេគុលនិទាឃរដូវ និងរន្ទាម៉ូលេគុល 9,10 ។dystrophin ប្រវែងពេញមានទម្ងន់ម៉ូលេគុល 427 kDa ទោះបីជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ដោយសារតែអ្នកផ្សព្វផ្សាយខាងក្នុងជាច្រើននៅក្នុង DMD មាន isoforms កាត់ដែលកើតឡើងដោយធម្មជាតិ រួមទាំង Dp7111 ផងដែរ។
ប្រូតេអ៊ីនគ្រឿងបន្លាស់ត្រូវបានបង្ហាញថាត្រូវបានធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មទៅជា dystrophin រួមទាំងឧបករណ៍បំប្លែងមេកានិកពិតដូចជា ណឺរ៉ូណុលនីទ្រិកអុកស៊ីតស៊ីនថាស (nNOS) ប្រូតេអ៊ីនដែលពាក់ព័ន្ធ (YAP) និង caveolin-3 ដូច្នេះតំណាងឱ្យសមាសធាតុសំខាន់ៗនៃសញ្ញាកោសិកា។សមាសធាតុ 12, 13, 14. បន្ថែមពីលើការស្អិតជាប់ យន្តការកោសិកាដែលត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងអន្តរកម្មរវាងកោសិកា និងម៉ាទ្រីស ដែលបង្កើតឡើងដោយអាំងតេក្រាល និងគោលដៅខាងក្រោមរបស់វា ស្មុគ្រស្មាញទាំងពីរនេះតំណាងឱ្យចំណុចប្រទាក់រវាង "ខាងក្នុង" និង "ខាងក្រៅ" នៃក្រឡា។ .ការការពារភាពស្អិតជាប់ទាំងនេះពីការបំផ្លាញមិនធម្មតាគឺមានសារៈសំខាន់ចំពោះឥរិយាបថកោសិកា និងការរស់រានមានជីវិត។លើសពីនេះ ទិន្នន័យដែលគាំទ្រថា dystrophin គឺជាម៉ូឌុលនៃបណ្តាញអ៊ីយ៉ុងដែលមានប្រតិកម្មមេកាណូស៊ីត រួមទាំងបណ្តាញដែលដំណើរការដោយលាតសន្ធឹង ជាពិសេសបណ្តាញ L-type Ca2+ និង TRPC 15 channels ។
ទោះបីជា dystrophin មានសារៈសំខាន់សម្រាប់មុខងារ homeostatic នៃកោសិកាសាច់ដុំ striated ក៏ដោយ យន្តការគាំទ្រច្បាស់លាស់គឺមិនសូវច្បាស់ទេ ជាពិសេសតួនាទីរបស់ dystrophin និងសមត្ថភាពរបស់វាក្នុងការដើរតួជា mechanosensor និងអ្នកការពារមេកានិច។ដោយសារតែការបាត់បង់ dystrophin សំណួរដែលមិនមានចម្លើយជាច្រើនបានកើតឡើង រួមមានៈ ប្រូតេអ៊ីនដែលងាយនឹងប្រតិកម្មដូចជា YAP និង AMPK ខុសទីតាំងទៅ sarcolemma ។តើមាន crosstalk ជាមួយ integrins កាលៈទេសៈដែលអាចនាំអោយមានភាពមិនប្រក្រតីនៃ mechanotransduction ដែរឬទេ?លក្ខណៈពិសេសទាំងអស់នេះអាចរួមចំណែកដល់ phenotype DCM ធ្ងន់ធ្ងរដែលឃើញនៅក្នុងអ្នកជំងឺ DMD ។
លើសពីនេះទៀតការផ្សារភ្ជាប់គ្នានៃការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុង biomechanics កោសិកាជាមួយនឹង phenotype DMD ទាំងមូលមានផលប៉ះពាល់គ្លីនិកសំខាន់។DMD គឺជាជំងឺសាច់ដុំដែលទាក់ទងនឹង X ដែលប៉ះពាល់ដល់បុរស 1: 3500-5000 ដែលកំណត់ដោយការបាត់បង់ការចល័តដំបូង (<5 ឆ្នាំ) និង DCM រីកចម្រើនជាមួយនឹងការព្យាករណ៍អាក្រក់ជាង DCM នៃ etiologies ផ្សេងទៀត 16,17,18 ។
ជីវមេកានិកនៃការបាត់បង់ dystrophin មិនត្រូវបានពិពណ៌នាពេញលេញទេ ហើយនៅទីនេះយើងពិនិត្យមើលភស្តុតាងដែលគាំទ្រដល់ការយល់ឃើញដែលថា dystrophin ពិតជាដើរតួនាទីការពារ ពោលគឺការរក្សាបាននូវភាពសុចរិតនៃសារពាង្គកាយ និងមានសារៈសំខាន់ក្នុងដំណើរការមេកានិច។លើសពីនេះ យើងបានពិនិត្យលើភស្តុតាងដែលណែនាំ crosstalk សំខាន់ៗជាមួយ integrins ជាពិសេសការភ្ជាប់ laminin α7β1D នៅក្នុងកោសិកាសាច់ដុំដែលមានសរសៃ។
ការបញ្ចូល និងការលុបគឺទទួលខុសត្រូវចំពោះការផ្លាស់ប្តូរមួយចំនួនធំនៅក្នុង DMD ដោយ 72% នៃការផ្លាស់ប្តូរត្រូវបានបង្កឡើងដោយការផ្លាស់ប្តូរបែបនេះ19។គ្លីនិក DMD បង្ហាញវត្តមានក្នុងវ័យកុមារភាព (≤5 ឆ្នាំ) ជាមួយនឹងការថយចុះសម្ពាធឈាម សញ្ញាវិជ្ជមានរបស់ Gower ការពន្យារការវិវត្តនៃការផ្លាស់ប្តូរទាក់ទងនឹងអាយុ ការវិកលចរិត និងសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹង។ការពិបាកដកដង្ហើមជាប្រវត្តិសាស្ត្រគឺជាមូលហេតុនាំមុខគេនៃការស្លាប់នៅក្នុងអ្នកជំងឺ DMD ប៉ុន្តែការថែទាំគាំទ្រប្រសើរឡើង (ថ្នាំ corticosteroids សម្ពាធផ្លូវដង្ហើមវិជ្ជមានជាបន្តបន្ទាប់) បានបង្កើនអាយុសង្ឃឹមរស់ក្នុងអ្នកជំងឺទាំងនេះ ហើយអាយុជាមធ្យមនៃអ្នកជំងឺ DMD ដែលកើតក្រោយឆ្នាំ 1990 គឺ 28.1 ឆ្នាំ 20 21 ..ទោះបីជាយ៉ាងណាក៏ដោយ នៅពេលដែលការរស់រានមានជីវិតរបស់អ្នកជំងឺកើនឡើង ការព្យាករណ៍នៃវឌ្ឍនភាព DCM គឺកាន់តែអាក្រក់ទៅៗ បើប្រៀបធៀបទៅនឹងជំងឺ cardiomyopathies16 ផ្សេងទៀត ដែលនាំឱ្យមានជំងឺខ្សោយបេះដូងដំណាក់កាលចុងក្រោយ ដែលបច្ចុប្បន្នជាមូលហេតុចម្បងនៃការស្លាប់ដែលមានចំនួនប្រហែល 50% នៃការស្លាប់ DMD 17,18 ។
Progressive DCM ត្រូវបានកំណត់លក្ខណៈដោយការកើនឡើងនៃការពង្រីក ventricular ខាងឆ្វេង និងការអនុលោមតាម, ស្តើង ventricular, បង្កើនការជ្រៀតចូល fibrofatty, ការថយចុះមុខងារស៊ីស្តូលីក, និងបង្កើនភាពញឹកញាប់នៃការ arrhythmias ។កម្រិតនៃ DCM ចំពោះអ្នកជំងឺដែលមាន DMD គឺស្ទើរតែជាសកលក្នុងវ័យជំទង់ចុង (90% ទៅ 18 ឆ្នាំ) ប៉ុន្តែមានវត្តមាននៅក្នុងអ្នកជំងឺប្រហែល 59% នៅអាយុ 10 ឆ្នាំ 8,22 ឆ្នាំ។ការដោះស្រាយបញ្ហានេះគឺមានសារៈសំខាន់ព្រោះប្រភាគនៃការបញ្ចេញខ្យល់ចេញចូលខាងឆ្វេងបានធ្លាក់ចុះជាលំដាប់ក្នុងអត្រា 1.6% ក្នុងមួយឆ្នាំ។
ចង្វាក់បេះដូងលោតញាប់ជារឿងធម្មតាចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺ DMD ជាពិសេស sinus tachycardia និង ventricular tachycardia ហើយជាមូលហេតុនៃការស្លាប់បេះដូងភ្លាមៗ22។Arrhythmias គឺជាលទ្ធផលនៃការជ្រៀតចូលនៃ fibrofatty ជាពិសេសនៅក្នុង ventricle ខាងឆ្វេង subbasal ដែលធ្វើអោយខូចដល់សៀគ្វីត្រឡប់មកវិញ ក៏ដូចជាដំណើរការ [Ca2+]i dysfunction និង ion channel dysfunction24,25។ការទទួលស្គាល់ការបង្ហាញអំពីជំងឺបេះដូងតាមគ្លីនិកគឺសំខាន់ណាស់ ព្រោះថាយុទ្ធសាស្ត្រព្យាបាលដំបូងអាចពន្យារការចាប់ផ្តើមនៃ DCM ធ្ងន់ធ្ងរ។
សារៈសំខាន់នៃការព្យាបាលជំងឺខ្សោយបេះដូង និងជំងឺសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹងត្រូវបានបង្ហាញនៅក្នុងការសិក្សាគួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍មួយដែលបានប្រើគំរូកណ្តុរនៃ DMD ហៅថា mdx26 ដើម្បីសិក្សាពីផលប៉ះពាល់នៃការកែលម្អជាលិកាសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹងដោយមិនដោះស្រាយបញ្ហាបេះដូងដែលមាននៅក្នុង DMD ។នៅទីនេះ អ្នកនិពន្ធបានបង្ហាញពីការកើនឡើង 5 ដងនៃភាពមិនប្រក្រតីនៃមុខងារបេះដូង បន្ទាប់ពីមានភាពប្រសើរឡើងនៃសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹង ហើយសត្វកណ្តុរមានការថយចុះគួរឱ្យកត់សម្គាល់នៅក្នុងប្រភាគ 26 ។ការធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងនូវមុខងារសាច់ដុំគ្រោងអនុញ្ញាតឱ្យសកម្មភាពរាងកាយកាន់តែខ្ពស់ក្នុងការដាក់ភាពតានតឹងបន្ថែមទៀតនៅលើ myocardium ដែលធ្វើឱ្យវាកាន់តែងាយនឹងដំណើរការមុខងារទូទៅ។នេះបង្ហាញពីសារៈសំខាន់នៃការព្យាបាលអ្នកជំងឺ DMD ជាទូទៅ និងការប្រុងប្រយ័ត្នប្រឆាំងនឹងការព្យាបាលដោយសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹងតែម្នាក់ឯង។
DGCs អនុវត្តមុខងារបន្ថែមមួយចំនួន ពោលគឺ ផ្តល់នូវស្ថេរភាពរចនាសម្ព័ន្ធដល់ sarcolemma ក្លាយជារន្ទាម៉ូលេគុលដែលដើរតួជាតំណភ្ជាប់សញ្ញា គ្រប់គ្រងបណ្តាញអ៊ីយ៉ុងមេកាណូស៊ីត ស្នូលនៃការផ្លាស់ប្តូរមេកានិចថ្លៃដើម និងចូលរួមក្នុងការបញ្ជូនកម្លាំងនៅពេលក្រោយនៅក្នុងតំបន់នៃ ឆ្អឹងជំនីរ (រូបភាពទី 1 ខ) ។.Dystrophin ដើរតួនាទីសំខាន់ក្នុងសមត្ថភាពនេះ ហើយដោយសារតែវត្តមានរបស់អ្នកផ្សព្វផ្សាយខាងក្នុងជាច្រើន មាន isoforms ផ្សេងៗគ្នា ដែលនីមួយៗមានតួនាទីផ្សេងគ្នានៅក្នុងជាលិកាផ្សេងៗគ្នា។ការបង្ហាញជាលិកាឌីផេរ៉ង់ស្យែលនៃ isoforms dystrophin ផ្សេងៗគ្នាគាំទ្រដល់ការយល់ឃើញដែលថា isoform នីមួយៗដើរតួនាទីខុសគ្នា។ឧទាហរណ៍ ជាលិកាបេះដូងបង្ហាញពីប្រវែងពេញ (Dp427m) ក៏ដូចជាអ៊ីសូហ្វម Dp71m ខ្លីជាងនៃ dystrophin ខណៈពេលដែលជាលិកាគ្រោងឆ្អឹងបង្ហាញតែដំបូងនៃទាំងពីរប៉ុណ្ណោះ។ការសង្កេតលើតួនាទីនៃប្រភេទរងនីមួយៗអាចបង្ហាញមិនត្រឹមតែមុខងារសរីរវិទ្យារបស់វាប៉ុណ្ណោះទេ ប៉ុន្តែវាក៏ជាការបង្ករោគនៃជំងឺសាច់ដុំផងដែរ។
ការតំណាងតាមគ្រោងការណ៍នៃ dystrophin ប្រវែងពេញ (Dp427m) និង isoform Dp71 តូចជាង។Dystrophin មាន 24 spectrin ឡើងវិញដែលបំបែកដោយរង្វិលជុំចំនួន 4 ក៏ដូចជាដែន actin-binding (ABD) ដែលជាដែនសម្បូរ cysteine ​​(CR) និង C-terminus (CT) ។ដៃគូចងសំខាន់ៗត្រូវបានគេកំណត់អត្តសញ្ញាណ រួមមាន microtubules (MTs) និង sarcolemma ។មាន isoforms ជាច្រើននៃ Dp71, Dp71m សំដៅទៅលើជាលិកាសាច់ដុំ ហើយ Dp71b សំដៅទៅលើ isoform ជាលិកាសរសៃប្រសាទ។ជាពិសេស Dp71f សំដៅទៅលើ isoform cytoplasmic នៃណឺរ៉ូន។b ស្មុគស្មាញ dystrophin-glycoprotein (DHA) មានទីតាំងនៅ sarcolemma ទាំងមូល។កម្លាំងជីវមេកានិចប្តូររវាង ECM និង F-actin ។ចំណាំការនិយាយឆ្លងគ្នាដែលមានសក្តានុពលរវាង DGCs និងការ adhesion integrin, Dp71 អាចដើរតួនាទីក្នុងការ adhesion ប្រសព្វ។បង្កើត​ឡើង​ជាមួយ​នឹង Biorender.com ។
DMD គឺជាជំងឺសាច់ដុំទូទៅបំផុត ហើយបណ្តាលមកពីការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុង DMD ។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ដើម្បីដឹងគុណយ៉ាងពេញលេញចំពោះការយល់ដឹងនាពេលបច្ចុប្បន្នរបស់យើងអំពីតួនាទីរបស់ថ្នាំប្រឆាំងនឹង dystrophin វាជាការសំខាន់ក្នុងការដាក់វានៅក្នុងបរិបទនៃ DGC ទាំងមូល។ដូច្នេះ ប្រូតេអ៊ីនដែលមានធាតុផ្សំផ្សេងទៀតនឹងត្រូវបានពិពណ៌នាដោយសង្ខេប។សមាសធាតុប្រូតេអ៊ីននៃ DGC បានចាប់ផ្តើមត្រូវបានសិក្សានៅចុងទសវត្សរ៍ឆ្នាំ 1980 ដោយមានការយកចិត្តទុកដាក់ជាពិសេសចំពោះ dystrophin ។Koenig27,28, Hoffman29 និង Ervasti30 បានធ្វើការរកឃើញដ៏សំខាន់មួយដោយកំណត់អត្តសញ្ញាណ dystrophin ដែលជាប្រូតេអ៊ីន 427 kDa នៅក្នុងសាច់ដុំ striated31 ។
ក្រោយមក ស្មុគស្មាញរងផ្សេងទៀតត្រូវបានបង្ហាញថាត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹង dystrophin រួមទាំង sarcoglycan, transsyn, dystrophin subcomplex, dysbrevin និង syntrophins8 ដែលរួមគ្នាបង្កើតជាគំរូ DGC បច្ចុប្បន្ន។ផ្នែកនេះនឹងផ្សព្វផ្សាយជាដំបូងនូវភស្តុតាងសម្រាប់តួនាទីរបស់ DGC នៅក្នុងការយល់ឃើញរបស់មេកានិចខណៈពេលដែលពិនិត្យមើលសមាសធាតុនីមួយៗយ៉ាងលម្អិត។
អ៊ីសូហ្វម dystrophin ប្រវែងពេញដែលមានវត្តមាននៅក្នុងជាលិកាសាច់ដុំ striated គឺ Dp427m (ឧទាហរណ៍ "m" សម្រាប់សាច់ដុំដើម្បីសម្គាល់វាពីខួរក្បាល) និងជាប្រូតេអ៊ីនរាងជាដំបងធំដែលមានដែនមុខងារចំនួន 4 ដែលមានទីតាំងនៅក្រោម sarcolemma cardiomyocyte ជាពិសេសនៅក្នុងតំបន់ចំណាយ។ 29, 32. Dp427m ដែលត្រូវបានអ៊ិនកូដដោយហ្សែន DMD នៅលើ Xp21.1 មាន 79 exons បង្កើតនៅ 2.2 megabases ហើយដូច្នេះគឺជាហ្សែនធំបំផុតនៅក្នុង genome8 របស់យើង។
អ្នកផ្សព្វផ្សាយផ្ទៃក្នុងជាច្រើននៅក្នុង DMD ផលិតអ៊ីសូហ្វម dystrophin ដែលត្រូវបានកាត់ចេញជាច្រើន ដែលមួយចំនួនមានលក្ខណៈជាក់លាក់នៃជាលិកា។បើប្រៀបធៀបទៅនឹង Dp427m Dp71m ត្រូវបានកាត់បន្ថយយ៉ាងខ្លាំង ហើយខ្វះដែន spectrin repeat ឬដែន N-terminal ABD ។ទោះយ៉ាងណាក៏ដោយ Dp71m រក្សារចនាសម្ព័ន្ធភ្ជាប់ស្ថានីយ C ។នៅក្នុង cardiomyocytes តួនាទីរបស់ Dp71m គឺមិនច្បាស់លាស់ ប៉ុន្តែវាត្រូវបានបង្ហាញដើម្បីធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មនៅក្នុង T tubules ដែលបង្ហាញថាវាអាចជួយគ្រប់គ្រងការ coupling excitation-contraction 33,34,35 ។តាមចំណេះដឹងរបស់យើង ការរកឃើញថ្មីៗនៃ Dp71m នៅក្នុងជាលិកាបេះដូងបានទទួលការចាប់អារម្មណ៍តិចតួច ប៉ុន្តែការសិក្សាមួយចំនួនបានបង្ហាញថាវាត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងបណ្តាញអ៊ីយ៉ុងដែលដំណើរការដោយលាតសន្ធឹង ហើយ Masubuchi បានផ្តល់យោបល់ថាវាអាចដើរតួក្នុងបទប្បញ្ញត្តិនៃ nNOS33 ។, 36. ក្នុងការធ្វើដូច្នេះ Dp71 បានទទួលការយកចិត្តទុកដាក់យ៉ាងសំខាន់ក្នុងការស្រាវជ្រាវសរសៃប្រសាទ និងប្លាកែត ដែលជាផ្នែកដែលអាចផ្តល់ការយល់ដឹងអំពីតួនាទីនៅក្នុង cardiomyocytes37,38,39។
នៅក្នុងជាលិកាសរសៃប្រសាទ Dp71b isoform ត្រូវបានបង្ហាញជាចម្បងដោយមាន 14 isoforms រាយការណ៍ 38 ។ការលុប Dp71b ដែលជានិយតករដ៏សំខាន់នៃបណ្តាញប៉ូតាស្យូម aquaporin 4 និង Kir4.1 នៅក្នុងប្រព័ន្ធសរសៃប្រសាទកណ្តាល ត្រូវបានបង្ហាញដើម្បីផ្លាស់ប្តូររបាំងឈាម-ខួរក្បាល permeability 40 ។ដោយទទួលបានតួនាទីរបស់ Dp71b នៅក្នុងបទប្បញ្ញត្តិឆានែលអ៊ីយ៉ុង Dp71m អាចដើរតួស្រដៀងគ្នានៅក្នុង cardiomyocytes ។
វត្តមានរបស់ DGC នៅក្នុង ganglia costal ភ្លាមៗបង្ហាញពីតួនាទីនៅក្នុង mechanotransduction ហើយជាការពិតវាត្រូវបានបង្ហាញថាសហមូលដ្ឋានជាមួយ integrin-talin-vinculin complexes 41 ។លើសពីនេះទៅទៀត ដោយសារផ្នែកដែលមានតម្លៃថ្លៃគឺជាការផ្តោតសំខាន់សម្រាប់ការផ្លាស់ប្តូរមេកានិចឆ្លងកាត់ ការធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មនៃ Dp427m នៅទីនេះបង្ហាញពីតួនាទីរបស់វាក្នុងការការពារកោសិកាពីការខូចខាតដែលបណ្តាលមកពីការកន្ត្រាក់។លើសពីនេះ Dp427m ធ្វើអន្តរកម្មជាមួយ actin និង microtubule cytoskeleton ដោយហេតុនេះបញ្ចប់ការតភ្ជាប់រវាងបរិយាកាសខាងក្នុង និងម៉ាទ្រីស extracellular ។
N-terminus ដែលមានដែន actin-binding 1 (ABD1) មានដែនដូចគ្នានៃ calmodulin (CH) ពីរដែលត្រូវបានទាមទារសម្រាប់អន្តរកម្មជាមួយ F-actin និងការបោះយុថ្កា γ-actin isoform ទៅ sarcolemma42,43 ។Dystrophin អាចរួមចំណែកដល់ viscoelasticity ទាំងមូលនៃ cardiomyocytes ដោយភ្ជាប់ទៅនឹង cytoskeleton subsarcolemmal ហើយការធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មរបស់វានៅក្នុង costal ganglia គាំទ្រការចូលរួមរបស់វានៅក្នុង mechanotransduction ក៏ដូចជា mechanoprotection44,45 ។
ដែនស្នូលកណ្តាលមាន 24 ប្រូតេអ៊ីនដែលស្រដៀងនឹង spectrin ដែលនីមួយៗមានប្រហែល 100 សំណល់អាស៊ីតអាមីណូនៅក្នុងប្រវែង។ការ​ធ្វើ​ឡើងវិញ​នៃ​វិសាលគម​ត្រូវ​បាន​ប្រសព្វ​ជាមួយ​ដែន​ហ៊ីង​ចំនួន​បួន ដែល​ផ្តល់​ភាព​បត់បែន​របស់​ប្រូតេអ៊ីន និង​កម្រិត​ខ្ពស់​នៃ​ការ​ពង្រីក។Dystrophin spectrin ឡើងវិញអាចលាតត្រដាងនៅក្នុងជួរសរីរវិទ្យានៃកម្លាំង (15-30 pN) ដែលលាតសន្ធឹងពី 21 nm ទៅ 84 nm កម្លាំងដែលអាចសម្រេចបានសម្រាប់ការកន្ត្រាក់ myosin 46 ។លក្ខណៈពិសេសទាំងនេះនៃដែន spectrin repeat អនុញ្ញាតឱ្យ dystrophin ដើរតួជាអ្នកស្រូបយកឆក់ម៉ូលេគុល។
ដំបងកណ្តាលនៃ Dp427m ធានានូវការធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មរបស់វានៅក្នុង sarcolemma ជាពិសេសតាមរយៈអន្តរកម្ម hydrophobic និង electrostatic ជាមួយ phosphatidylserine 47,48 ។គួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ ស្នូលកណ្តាលនៃ dystrophin ធ្វើអន្តរកម្មខុសគ្នាជាមួយ sarcolemma phospholipids នៅក្នុងជាលិកាឆ្អឹង និងបេះដូង ដែលអាចឆ្លុះបញ្ចាំងពីលំនាំនិទាឃរដូវខុសៗគ្នា។សំខាន់ខណៈពេលដែលសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹងក៏ត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹង R10-R1249 ។
ការផ្សារភ្ជាប់ទៅនឹង γ-actin cytoskeleton ទាមទារតំបន់ ABD2 spectrin repeat 11-17 ដែលមានសំណល់អាស៊ីតអាមីណូជាមូលដ្ឋាន និងខុសពីដែន F-actin-binding CH ។Microtubules ធ្វើអន្តរកម្មដោយផ្ទាល់ជាមួយដែនស្នូលនៃ dystrophin អន្តរកម្មនេះតម្រូវឱ្យមានសំណល់នៃ spectrin ម្តងទៀត 4-15 និង 20-23 ហើយវត្តមានរបស់ ankyrin B គឺត្រូវបានទាមទារដើម្បីការពារការបង្កើត microtubules នៅកន្លែងនេះ។បំពង់គឺអវត្តមាន 50,51,52 ។គម្លាតរវាង microtubules និង dystrophin ត្រូវបានបង្ហាញថាធ្វើឱ្យជំងឺ DMD កាន់តែធ្ងន់ធ្ងរឡើងដោយការបង្កើនប្រភេទអុកស៊ីសែនដែលមានប្រតិកម្ម (X-ROS) ។
ដែន CR តាមរយៈ ankyrin B គឺជាយុថ្កាមួយទៀតសម្រាប់ sarcolemmal phospholipids52 ។Ankyrin-B និង ankyrin-G ត្រូវបានទាមទារសម្រាប់ការធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មឆ្អឹងជំនីរនៃ dystrophin/DGC ហើយអវត្តមានរបស់វាបណ្តាលឱ្យមានលំនាំ sarcolemmal រីករាលដាលនៃ DGC52 ។
ដែន CR មានដែនចង WW ដែលធ្វើអន្តរកម្មដោយផ្ទាល់ជាមួយគំនូរចង PPxY នៃ β-DG ។ដោយការភ្ជាប់ទៅនឹងស្មុគ្រស្មាញ dystrophin-glycan, dystrophin បំពេញទំនាក់ទំនងរវាងខាងក្នុង និងខាងក្រៅនៃកោសិកា54។ការតភ្ជាប់នេះគឺមានសារៈសំខាន់សម្រាប់សាច់ដុំ striated ដូចដែលបានបង្ហាញដោយការពិតដែលថាការរំខាននៃការតភ្ជាប់រវាង ECM និងផ្នែកខាងក្នុងនៃកោសិកានាំឱ្យមានជំងឺសាច់ដុំកំណត់អាយុជីវិត។
ទីបំផុត CT domain គឺជាតំបន់អភិរក្សខ្ពស់ដែលបង្កើតជា helix coiled និងមានសារៈសំខាន់សម្រាប់ការផ្សារភ្ជាប់ទៅនឹង α-dystrobrevin និង α1-,β1-syntrophins55,56។α-dystrobrevin ភ្ជាប់ទៅនឹងដែន CT នៃ dystrophin និងផ្តល់នូវភាពធន់ទ្រាំបន្ថែមទៅនឹង dystrophin នៅក្នុង sarcolemma57 ។
ក្នុងអំឡុងពេលនៃការបង្កើតអំប្រ៊ីយ៉ុង និងទារក Utrophin ត្រូវបានបង្ហាញយ៉ាងទូលំទូលាយនៅក្នុងជាលិកាផ្សេងៗ រួមទាំងកោសិកា endothelial ជាលិកាសរសៃប្រសាទ និងជាលិកាសាច់ដុំ striated58។Utrophin ត្រូវបានបង្ហាញដោយ UTRN ដែលមានទីតាំងនៅលើក្រូម៉ូសូម 6q និងជា dystrophin autolog ជាមួយនឹងប្រូតេអ៊ីន 80% ។ក្នុងអំឡុងពេលនៃការអភិវឌ្ឍន៍ Utrophin ត្រូវបានធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មនៅក្នុង sarcolemma ប៉ុន្តែត្រូវបានបង្ក្រាបយ៉ាងខ្លាំងនៅក្នុងជាលិកាសាច់ដុំក្រោយសម្រាលដែលវាត្រូវបានជំនួសដោយ dystrophin ។ក្រោយពេលកើត ការធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មនៃ utrophin ត្រូវបានកំណត់ចំពោះសរសៃពួរ និងប្រសព្វ neuromuscular នៃសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹង 58,59 ។
ដៃគូចង Utrophin គឺមានលក្ខណៈស្រដៀងទៅនឹង dystrophin ទោះបីជាភាពខុសគ្នាសំខាន់ៗមួយចំនួនត្រូវបានពិពណ៌នាក៏ដោយ។ឧទាហរណ៍ dystrophin ធ្វើអន្តរកម្មជាមួយ β-DG តាមរយៈដែន WW របស់វា ដែលត្រូវបានរក្សាលំនឹងដោយដែន ZZ (ដាក់ឈ្មោះសម្រាប់សមត្ថភាពភ្ជាប់អ៊ីយ៉ុងស័ង្កសីពីរ) នៅក្នុងតំបន់ CT របស់វា ដែលសំណល់អាស៊ីត cysteic 3307-3354 មានសារៈសំខាន់ជាពិសេសសម្រាប់អន្តរកម្មនេះ60 ., 61. Utrophin ក៏ភ្ជាប់ទៅនឹង β-DG តាមរយៈដែន WW/ZZ ប៉ុន្តែសំណល់ពិតប្រាកដដែលគាំទ្រអន្តរកម្មនេះខុសពីសំណល់ dystrophin (3307–3345 នៅក្នុង dystrophin និង 3064–3102 នៅក្នុង utrophin) 60,61។សំខាន់ ការចងរបស់ utrophin ទៅនឹង β-DG គឺទាបជាងប្រហែល 2 ដងបើប្រៀបធៀបទៅនឹង dystrophin 61 ។ Dystrophin ត្រូវបានគេរាយការណ៍ថាភ្ជាប់ទៅនឹង F-actin តាមរយៈ spectrin ម្តងទៀត 11-17 ខណៈពេលដែលទីតាំងស្រដៀងគ្នានៅក្នុង utrophin មិនអាចភ្ជាប់ទៅនឹង F-actin សូម្បីតែនៅ កំហាប់ខ្ពស់ ប៉ុន្តែអាចធ្វើអន្តរកម្មតាមរយៈ CH-domains របស់ពួកគេ។សកម្មភាព 62,63,64 ។ជាចុងក្រោយ មិនដូច dystrophin ទេ utrophin មិនអាចភ្ជាប់ទៅនឹង microtubules51 បានទេ។
ជីវមេកានិក ការធ្វើឡើងវិញនូវវិសាលគម utrophin មានលំនាំលេចចេញដោយឡែកបើប្រៀបធៀបទៅនឹង dystrophin65 ។Utrophin-spectrin ធ្វើឡើងវិញនូវការដាក់ពង្រាយនៅកម្លាំងខ្ពស់ ស្រដៀងទៅនឹង titin ប៉ុន្តែមិនមែន dystrophin65 ទេ។នេះស្របនឹងការធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្ម និងតួនាទីរបស់វាក្នុងការបញ្ជូនកម្លាំងយឺតរឹងនៅចំណុចប្រសព្វនៃសរសៃពួរ ប៉ុន្តែអាចធ្វើឱ្យ utrophin មិនសូវសមរម្យដើម្បីដើរតួជានិទាឃរដូវម៉ូលេគុលនៅក្នុងកម្លាំងបណ្ដោះអាសន្នដែលបណ្តាលមកពីការកន្ត្រាក់ 65 ។សរុបមក ទិន្នន័យទាំងនេះបានបង្ហាញថា សមត្ថភាពផ្លាស់ប្តូរមេកាណូ និងមេកាណូបហ្វឺរ អាចត្រូវបានផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងវត្តមាននៃការបញ្ចេញសារធាតុ utrophin ច្រើនពេក ជាពិសេសត្រូវបានផ្តល់ឱ្យដៃគូ/យន្តការចងផ្សេងៗគ្នា ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ នេះតម្រូវឱ្យមានការសិក្សាពិសោធន៍បន្ថែម។
តាមទស្សនៈមុខងារ ការពិតដែលថា utrophin ត្រូវបានគេជឿថាមានឥទ្ធិពលស្រដៀងគ្នាទៅនឹង dystrophin ធ្វើឱ្យវាក្លាយជាគោលដៅព្យាបាលដ៏មានសក្តានុពលសម្រាប់ DMD66,67 ។ជាការពិត អ្នកជំងឺ DMD មួយចំនួនត្រូវបានបង្ហាញថា បញ្ចេញសារធាតុ utrophin ច្រើនពេក អាចជាយន្តការទូទាត់សង ហើយ phenotype ត្រូវបានស្ដារឡើងវិញដោយជោគជ័យនៅក្នុងគំរូកណ្តុរដែលមាន utrophin overexpression 68 ។ខណៈពេលដែលការកើនឡើងនៃសារធាតុ utrophin គឺជាយុទ្ធសាស្រ្តព្យាបាលដែលទំនងជាការពិចារណាពីភាពខុសគ្នាជាផ្លូវការ និងមុខងាររវាង utrophin និង dystrophin និងឧបករណ៍ប្រើប្រាស់នៃការជំរុញឱ្យមានការហួសប្រមាណនេះជាមួយនឹងការធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មត្រឹមត្រូវតាម sarcolemma ធ្វើឱ្យយុទ្ធសាស្រ្តយូរអង្វែងនៃ utrophin នៅតែមិនច្បាស់លាស់។គួរកត់សម្គាល់ថាអ្នកផ្តល់សេវាស្ត្រីបង្ហាញគំរូ mosaic នៃការបញ្ចេញមតិ utrophin ហើយសមាមាត្ររវាង dystrophin និង utrophin អាចមានឥទ្ធិពលលើកម្រិតនៃការពង្រីក cardiomyopathy ចំពោះអ្នកជំងឺទាំងនេះ 69 ទោះបីជាគំរូ murine នៃអ្នកដឹកជញ្ជូនបានបង្ហាញក៏ដោយ។.
ស្មុគ្រស្មាញ dystroglycan មានប្រូតេអ៊ីនពីរគឺ α- និង β-dystroglycan (α-, β-DG) ទាំងពីរបានចម្លងពីហ្សែន DAG1 ហើយបន្ទាប់មកបានបំបែកជាប្រូតេអ៊ីនសមាសភាគពីរ 71 ។α-DG ត្រូវបាន glycosylated ខ្ពស់នៅក្នុងទិដ្ឋភាពខាងក្រៅនៃ DGCs និងធ្វើអន្តរកម្មដោយផ្ទាល់ជាមួយសំណល់ proline នៅក្នុង laminin α2 ក៏ដូចជាជាមួយ agrin72 និង picaculin73 និងតំបន់ CT/CR នៃ dystrophin73,74,75,76។O-linked glycosylation ជាពិសេសនៃសំណល់ serine ត្រូវបានទាមទារសម្រាប់អន្តរកម្មរបស់វាជាមួយ ECM ។ផ្លូវ glycosylation រួមបញ្ចូលទាំងអង់ស៊ីមជាច្រើនដែលការផ្លាស់ប្តូរនាំឱ្យមានជំងឺសាច់ដុំ (សូមមើលតារាងទី 1) ។ទាំងនេះរួមមាន O-mannosyltransferase POMT2, fucutin និង fucutin-related protein (FKRP) ribitol phosphotransferases ពីរដែលបន្ថែម tandem ribitol phosphates ទៅស្នូល glycan និងប្រូតេអ៊ីន LARGE1 ដែលបន្ថែម xylose និងគ្លុយកូស។លីនេអ៊ែរ អាស៊ីតអ៊ុយរិច ប៉ូលីស្ការីត ដែលត្រូវបានគេស្គាល់ផងដែរថាជាម៉ាទ្រីស glycan នៅចុងបញ្ចប់នៃ glycan77 ។FKRP ក៏ចូលរួមក្នុងការអភិវឌ្ឍន៍ និងថែទាំ ECM ហើយការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងវានាំទៅរកការថយចុះនៃការបញ្ចេញ laminin α2 និង α-DG77,78,79 ។លើសពីនេះទៀត FKRP ក៏អាចដឹកនាំការបង្កើត basal lamina និងម៉ាទ្រីស extracellular cardiac តាមរយៈ glycosylated fibronectin 80 ។
β-DG មានគំនូរចង PPxY ដែលធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មដោយផ្ទាល់ និងស្វែងរក YAP12 ។នេះគឺជាការរកឃើញគួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍មួយ ដែលវាបញ្ជាក់ថា DGC គ្រប់គ្រងវដ្តកោសិកា cardiomyocyte ។α-DH នៅក្នុង cardiomyocytes ទារកទើបនឹងកើតមានអន្តរកម្មជាមួយ agrin ដែលជំរុញការបង្កើតឡើងវិញនៃបេះដូងនិង DGC76 lysis ដោយសារតែភាពចាស់នៃកោសិកា។នៅពេលដែល cardiomyocytes មានភាពចាស់ទុំ កន្សោម aggrin ថយចុះនៅក្នុងការពេញចិត្តនៃ laminin ដែលត្រូវបានគេគិតថានឹងរួមចំណែកដល់ការចាប់ខ្លួនកោសិកា76។Morikawa12 បានបង្ហាញថាការថយចុះទ្វេដងនៃ dystrophin និង salvador ដែលជានិយតករអវិជ្ជមាននៃ YAP នាំឱ្យមានការកើនឡើងនៃ cardiomyocytes នៅក្នុង rumen ដែលបណ្តាលឱ្យ infarct ។នេះនាំឱ្យមានគំនិតគួរឱ្យរំភើបដែលថាការរៀបចំ YAP អាចមានតម្លៃព្យាបាលក្នុងការការពារការបាត់បង់ជាលិកាបន្ទាប់ពីជំងឺ myocardial infarction ។ដូច្នេះ លីហ្សីស DGC ដែលបណ្ដាលមកពី agrin អាចតំណាងឱ្យអ័ក្សដែលអនុញ្ញាតឱ្យមានសកម្មភាព YAP និងជាផ្លូវសក្តានុពលសម្រាប់ការបង្កើតឡើងវិញនូវបេះដូង។
មេកានិច α- និង β-DG គឺត្រូវបានទាមទារដើម្បីរក្សាអន្តរកម្មរវាង sarcolemma និងស្រទាប់ basal 81 ។ទាំងអាំងតេក្រាល α-DG និង α7 រួមចំណែកដល់ការបង្កើតកម្លាំងនៅក្នុង ganglion ថ្លៃដើម ហើយការបាត់បង់ α-DG បណ្តាលឱ្យមានការបំបែកនៃ sarcolemma ពី lamina basal ដែលទុកឱ្យជាលិកាសាច់ដុំឆ្អឹងងាយនឹងខូចខាតដោយសារការកន្ត្រាក់។ដូចដែលបានពិពណ៌នាពីមុន ស្មុគ្រស្មាញ dystroglycan ធ្វើនិយ័តកម្មការផ្លាស់ប្តូរសរុបនៃ DGCs ដែលការភ្ជាប់ទៅនឹង cognate ligand laminin បណ្តាលឱ្យ tyrosine phosphorylation នៃ PPPY-binding motif នៃ β-DG892 ។Tyrosine phosphorylation នៅទីនេះលើកកម្ពស់ dystrophin disassembly ដែលបំលែង DGC complex ។សរីរវិទ្យា ដំណើរការនេះត្រូវបានគ្រប់គ្រងយ៉ាងខ្ពស់ ដែលអវត្តមាននៅក្នុងសាច់ដុំ dystrophy82 ទោះបីជាយន្តការមូលដ្ឋានដែលគ្រប់គ្រងដំណើរការនេះមិនត្រូវបានយល់យ៉ាងពេញលេញក៏ដោយ។
ការលាតសន្ធឹងតាមវដ្តត្រូវបានបង្ហាញដើម្បីធ្វើឱ្យផ្លូវ ERK1/2 និង AMPK សកម្មតាមរយៈស្មុគស្មាញ dystrophin និងប្រូតេអ៊ីន plectin83 ដែលពាក់ព័ន្ធ។រួមគ្នា plectin និង dystroglycan ត្រូវបានទាមទារមិនត្រឹមតែដើរតួជា scaffold ប៉ុណ្ណោះទេប៉ុន្តែក៏ដើម្បីចូលរួមក្នុងការផ្លាស់ប្តូរ mechanotransduction ហើយការធ្លាក់ចុះនៃ plectin នាំឱ្យមានការថយចុះនៃសកម្មភាពរបស់ ERK1/2 និង AMPK83 ។Plectin ក៏ភ្ជាប់ទៅនឹង cytoskeletal filament intermediate filament desmin ហើយ desmin overexpression ត្រូវបានបង្ហាញឱ្យប្រសើរឡើងនូវ phenotype នៃជំងឺនៅក្នុង mdx:desmin និង mdx mice ដែលជាគំរូកណ្ដុរគោះពីរដង DMD84 ។តាមរយៈការធ្វើអន្តរកម្មជាមួយ β-DG នោះ plectin ភ្ជាប់ DGC ដោយប្រយោលទៅនឹងសមាសធាតុនៃ cytoskeleton នេះ។លើសពីនេះ dystroglycan ធ្វើអន្តរកម្មជាមួយប្រូតេអ៊ីន receptor-binding កត្តាលូតលាស់ 2 (Grb2) ដែលត្រូវបានគេស្គាល់ថាពាក់ព័ន្ធនឹងការរៀបចំឡើងវិញ cytoskeletal85 ។ការធ្វើឱ្យសកម្ម Ras ដោយ integrin ត្រូវបានបង្ហាញថាត្រូវបានសម្របសម្រួលតាមរយៈ Grb2 ដែលអាចផ្តល់នូវផ្លូវសក្តានុពលសម្រាប់ crosstalk រវាង integrin និង DGC86 ។
ការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនដែលពាក់ព័ន្ធនឹង α-DH glycosylation នាំឱ្យគេហៅថាជំងឺសាច់ដុំ។Dystroglycanopathies បង្ហាញពីភាពខុសគ្នានៃគ្លីនិក ប៉ុន្តែត្រូវបានបង្កឡើងជាចម្បងដោយការរំខាននៅក្នុងអន្តរកម្មរវាង α-DG និង laminin α277 ។Dystrophiglicanoses ដែលបង្កឡើងដោយការផ្លាស់ប្តូរបឋមនៅក្នុង DAG1 ជាទូទៅគឺកម្រខ្លាំងណាស់ ប្រហែលជាដោយសារតែពួកវាជា embryonic lethal87 ដូច្នេះការបញ្ជាក់ពីតម្រូវការសម្រាប់ការផ្សារភ្ជាប់កោសិកាជាមួយ ECM ។នេះមានន័យថាជំងឺ dystrophic glycan ភាគច្រើនត្រូវបានបង្កឡើងដោយការផ្លាស់ប្តូរប្រូតេអ៊ីនបន្ទាប់បន្សំដែលត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹង glycosylation ។ឧទាហរណ៍ ការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុង POMT1 បណ្តាលឱ្យមានរោគសញ្ញា Walker-Warburg ធ្ងន់ធ្ងរបំផុត ដែលត្រូវបានកំណត់លក្ខណៈដោយជម្ងឺ anencephaly និងអាយុកាលខ្លីគួរឱ្យកត់សម្គាល់ (តិចជាង 3 ឆ្នាំ) 88 ។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ការផ្លាស់ប្តូររបស់ FKRP បង្ហាញយ៉ាងច្បាស់ថាជាជំងឺដាច់សរសៃឈាមខួរក្បាល (LGMD) ដែលជាធម្មតា (ប៉ុន្តែមិនតែងតែ) ស្រាល។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុង FKRP ត្រូវបានបង្ហាញថាជាមូលហេតុដ៏កម្រនៃ WWS89 ។ការផ្លាស់ប្តូរជាច្រើនត្រូវបានកំណត់អត្តសញ្ញាណនៅក្នុង FKRP ដែលក្នុងនោះការផ្លាស់ប្តូរស្ថាបនិក (c.826>A) ភាគច្រើនបណ្តាលឱ្យ LGMD2I90 ។
LGMD2I គឺជាជំងឺខ្សោយសាច់ដុំកម្រិតស្រាលដែលការបង្ករោគគឺផ្អែកលើការរំខាននៃការតភ្ជាប់រវាងម៉ាទ្រីសក្រៅកោសិកា និង cytoskeleton ខាងក្នុងកោសិកា។ទំនាក់ទំនងរវាង genotype និង phenotype មិនសូវច្បាស់ចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនទាំងនេះ ហើយជាការពិតណាស់ គំនិតនេះគឺអាចអនុវត្តបានចំពោះប្រូតេអ៊ីន DSC ផ្សេងទៀត។ហេតុអ្វីបានជាអ្នកជំងឺមួយចំនួនដែលមានការផ្លាស់ប្តូរ FKRP បង្ហាញ phenotype នៃជំងឺស្របជាមួយ WWS ខណៈពេលដែលអ្នកផ្សេងទៀតមាន LGMD2I?ចម្លើយចំពោះសំណួរនេះអាចស្ថិតនៅក្នុង i) ជំហានណាមួយនៃផ្លូវ glycosylation ត្រូវបានប៉ះពាល់ដោយការផ្លាស់ប្តូរ ឬ ii) កម្រិតនៃការថយចុះជាតិស្ករក្នុងឈាមក្នុងជំហានណាមួយ។Hypoglycosylation នៃ α-DG អាចនៅតែអនុញ្ញាតឱ្យមានអន្តរកម្មកម្រិតខ្លះជាមួយ ECM ដែលបណ្តាលឱ្យមាន phenotype ទូទៅស្រាលជាងមុន ខណៈពេលដែលការផ្តាច់ចេញពីភ្នាសបន្ទប់ក្រោមដីបង្កើនភាពធ្ងន់ធ្ងរនៃ phenotype នៃជំងឺ។អ្នកជំងឺដែលមាន LGMD2I ក៏អភិវឌ្ឍ DCM ផងដែរ ទោះបីជាឯកសារនេះតិចជាង DMD ក៏ដោយ ដែលជំរុញឱ្យមានភាពបន្ទាន់នៃការយល់ដឹងអំពីការផ្លាស់ប្តូរទាំងនេះនៅក្នុងបរិបទនៃ cardiomyocytes ។
ស្មុគស្មាញ sarcospan-sarcoglycan ជំរុញការបង្កើត DHA និងធ្វើអន្តរកម្មដោយផ្ទាល់ជាមួយ β-DH ។មាន sarcoglycans unidirectional បួននៅក្នុងជាលិកាបេះដូង: α, β, γ, និង δ91 ។ថ្មីៗនេះវាត្រូវបានពិពណ៌នាថាការផ្លាស់ប្តូរការខកខាន c.218C>T នៅក្នុង exon 3 នៃហ្សែន SGCA និងការលុបតំណពូជមួយផ្នែកនៅក្នុង exons 7-8 បណ្តាលឱ្យ LGMD2D92 ។ទោះយ៉ាងណាក៏ដោយ ក្នុងករណីនេះ អ្នកនិពន្ធមិនបានវាយតម្លៃពីប្រភេទជំងឺបេះដូងនោះទេ។
ក្រុមផ្សេងទៀតបានរកឃើញថា SGCD នៅក្នុងគំរូ porcine93 និង mouse94 នាំឱ្យមានការថយចុះនៃការបញ្ចេញប្រូតេអ៊ីននៅក្នុង subcomplex sarcoglycan ដែលរំខានដល់រចនាសម្ព័ន្ធទាំងមូលនៃ DGCs និងនាំទៅដល់ DCM ។លើសពីនេះទៀត 19% នៃអ្នកជំងឺទាំងអស់ដែលមានការផ្លាស់ប្តូរ SGCA, SGCB ឬ SGCG ត្រូវបានគេរាយការណ៍ថាមានជំងឺបេះដូងរីកធំ ហើយ 25% នៃអ្នកជំងឺទាំងអស់ក៏ត្រូវការជំនួយផ្លូវដង្ហើមផងដែរ 95 ។
ការផ្លាស់ប្តូរឡើងវិញនៅក្នុង sarcoglycan (SG) δ បណ្តាលឱ្យមានការថយចុះ ឬអវត្តមានពេញលេញនៃស្មុគស្មាញ sarcoglycan ដូច្នេះ DGC នៅក្នុងជាលិកាបេះដូង និងទទួលខុសត្រូវចំពោះ LGMD និង DCM96 ដែលពាក់ព័ន្ធរបស់វា។គួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ ការផ្លាស់ប្តូរឥទ្ធិពលអវិជ្ជមាននៅក្នុង SG-δ គឺជាក់លាក់ចំពោះប្រព័ន្ធសរសៃឈាមបេះដូង និងជាមូលហេតុនៃជំងឺបេះដូងរីកក្នុងគ្រួសារ97។SG-δ R97Q និង R71T បំរែបំរួលអវិជ្ជមានដែលលេចធ្លោត្រូវបានបង្ហាញថាត្រូវបានបង្ហាញដោយស្ថេរភាពនៅក្នុង cardiomyocytes របស់កណ្តុរដោយមិនមានការចុះខ្សោយគួរឱ្យកត់សម្គាល់នៃ DGC98 សរុប។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ កោសិកាបេះដូងដែលផ្ទុកការផ្លាស់ប្តូរទាំងនេះគឺងាយនឹងទទួលរងការខូចខាត sarcolemma permeability និងដំណើរការខុសប្រក្រតីក្រោមភាពតានតឹងមេកានិច ស្របជាមួយនឹង phenotype DCM98 ។
Sarcospan (SSPN) គឺជា tetraspanin 25 kDa បានធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មនៅក្នុង subcomplex sarcoglycan ហើយត្រូវបានគេជឿថាបម្រើជាប្រូតេអ៊ីន 99,100 ។ក្នុងនាមជារន្ទាប្រូតេអ៊ីន SSPN ធ្វើឱ្យមានស្ថេរភាពនៃការធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្ម និង glycosylation នៃ α-DG99,101 ។ការបង្ហាញហួសហេតុនៃ SSPN នៅក្នុងគំរូកណ្តុរត្រូវបានគេរកឃើញដើម្បីបង្កើនការចងរវាងសាច់ដុំនិង laminin 102 ។លើសពីនេះទៀត SSPN ត្រូវបានបង្ហាញដើម្បីធ្វើអន្តរកម្មជាមួយ integrins ដែលបង្ហាញពីកម្រិតនៃ crosstalk រវាង rib commissures DGC និង integrin-talin-vinculin glycoprotein structure100,101,102។ការដួលរលំនៃ SSPN ក៏បណ្តាលឱ្យមានការកើនឡើងនៃα7β1នៅក្នុងសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹងកណ្តុរ។
ការសិក្សាថ្មីៗនេះបានបង្ហាញថា sarcospan overexpression បង្កើនភាពចាស់ទុំ និង glycosylation នៃ α-DG នៅក្នុងជាលិកាបេះដូងដោយឯករាជ្យពី galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) knockdown នៅក្នុងគំរូកណ្តុរ mdx នៃ DMD ដោយហេតុនេះការបន្ថយជំងឺ phenotype 101 ។ ECM ដោយហេតុនេះ ភាគច្រើនកាត់បន្ថយជំងឺ។លើសពីនេះទៅទៀត ពួកគេបានបង្ហាញថា sarcospan overexpression កាត់បន្ថយអន្តរកម្មនៃ integrin β1D ជាមួយ DGCs ដោយបង្ហាញពីតួនាទីដែលអាចធ្វើទៅបានសម្រាប់ sarcospan នៅក្នុងបទប្បញ្ញត្តិនៃ integrin complexes101។
Syntrophins គឺជាក្រុមគ្រួសារនៃប្រូតេអ៊ីនតូចៗ (58 kDa) ដែលធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មទៅ DGCs មិនមានសកម្មភាពអង់ស៊ីមខាងក្នុងទេ និងបម្រើជាអាដាប់ទ័រម៉ូលេគុល 103,104 ។អ៊ីសូហ្វមចំនួនប្រាំ (α-1, β-1, β-2, γ-1 និង γ-2) ត្រូវបានគេកំណត់អត្តសញ្ញាណដែលបង្ហាញពីការបញ្ចេញមតិជាក់លាក់នៃជាលិកា ដោយ α-1 isoform ត្រូវបានបង្ហាញជាចម្បងនៅក្នុងជាលិកាសាច់ដុំ 105 ។Syntrophins គឺជាប្រូតេអ៊ីនអាដាប់ធ័រដ៏សំខាន់ដែលជួយសម្រួលទំនាក់ទំនងរវាង dystrophin និងម៉ូលេគុលសញ្ញា រួមទាំង neuronal nitric oxide synthase (nNOS) នៅក្នុងសាច់ដុំគ្រោងឆ្អឹង106។α-syntrophin ធ្វើអន្តរកម្មដោយផ្ទាល់ជាមួយ dystrophin 16-17 spectrin repeat domain ដែលនៅក្នុងវេនភ្ជាប់ទៅនឹងគំនូរ nNOS106,107 PDZ-binding ។
Syntrophins ក៏មានអន្តរកម្មជាមួយ dystrobrevin តាមរយៈដែនភ្ជាប់ PH2 និង SU ហើយវាក៏មានអន្តរកម្មជាមួយ actin cytoskeleton 108 ផងដែរ។ជាការពិតណាស់ syntrophins ហាក់ដូចជាដើរតួយ៉ាងសំខាន់នៅក្នុងបទប្បញ្ញត្តិនៃសក្ដានុពល cytoskeletal ហើយ α និង β isoforms អាចធ្វើអន្តរកម្មដោយផ្ទាល់ជាមួយ F-actin 108 ហើយដូច្នេះទំនងជាដើរតួក្នុងបទប្បញ្ញត្តិនៃភាពតឹងតែង និងជីវមេកានិចនៃកោសិកា។ ឥទ្ធិពល។លើសពីនេះទៀត syntrophins ត្រូវបានបង្ហាញដើម្បីគ្រប់គ្រង cytoskeleton តាមរយៈ Rac1109 ។
ការកែប្រែកម្រិត syntrophin អាចស្តារមុខងារឡើងវិញ ហើយការសិក្សាថ្មីៗនេះដោយប្រើ mini-dystrophin បានបង្ហាញថា សំណង់ ΔR4-R23/ΔCT អាចស្តារ α-syntrophin ក៏ដូចជាប្រូតេអ៊ីន DGC ផ្សេងទៀតដល់កម្រិតដែលប្រៀបធៀបទៅនឹង WT mdx cardiomyocytes ។
បន្ថែមពីលើតួនាទីរបស់ពួកគេនៅក្នុងបទប្បញ្ញត្តិនៃ cytoskeleton, syntrophins ក៏ត្រូវបានកត់ត្រាយ៉ាងល្អនៅក្នុងបទប្បញ្ញត្តិនៃបណ្តាញអ៊ីយ៉ុង 111,112,113 ។គំនូរភ្ជាប់ PDZ នៃ syntrophins គ្រប់គ្រងឆានែល Nav1.5111 ដែលពឹងផ្អែកលើវ៉ុលបេះដូង ដែលដើរតួនាទីយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការបង្កើតភាពរំភើប និងដំណើរការបេះដូង។គួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍នៅក្នុងគំរូកណ្តុរ mdx ឆានែល Nav1.5 ត្រូវបានគេរកឃើញថាត្រូវបានកាត់បន្ថយហើយចង្វាក់បេះដូងត្រូវបានរកឃើញនៅក្នុងសត្វ 111 ។លើសពីនេះ ក្រុមគ្រួសារនៃបណ្តាញអ៊ីយ៉ុងមេកាណូស៊ីត ដែលជាឆានែលសក្តានុពលទទួលបណ្តោះអាសន្ន (TRPC) ត្រូវបានបង្ហាញថាត្រូវបានគ្រប់គ្រងដោយ α1-syntrophin នៅក្នុងជាលិកាបេះដូង 113 និង TRPC6 inhibition ត្រូវបានបង្ហាញឱ្យប្រសើរឡើងនូវចង្វាក់បេះដូងលោតក្នុងគំរូកណ្តុរ DMD112 ។ការកើនឡើងសកម្មភាព TRPC6 នៅក្នុង DMD ត្រូវបានគេរាយការណ៍ថាបណ្តាលឱ្យមានចង្វាក់បេះដូងលោតខុសប្រក្រតី ដែលត្រូវបានធូរស្រាលនៅពេលដែលរួមបញ្ចូលគ្នាជាមួយ PKG 112 ។តាមមេកានិច ការថយចុះ dystrophin ជំរុញលំហូរចូលដែលបណ្ដាលមកពីការលាតសន្ធឹងនៃ [Ca2+]i ដែលធ្វើសកម្មភាពខាងលើនៃ TRPC6 ដើម្បីធ្វើឱ្យវាសកម្ម ដូចដែលបានបង្ហាញនៅក្នុង cardiomyocytes និងកោសិកាសាច់ដុំរលោងសរសៃឈាម 112,114 ។Hyperactivation នៃ TRPC6 ដើម្បីលាតសន្ធឹងធ្វើឱ្យវាក្លាយជាឧបករណ៍ចាប់សញ្ញាដ៏សំខាន់ និងគោលដៅព្យាបាលដែលមានសក្តានុពលនៅក្នុង DMD112,114។
ការបាត់បង់ dystrophin នាំឱ្យមាន lysis ឬការបង្ក្រាបគួរឱ្យកត់សម្គាល់នៃស្មុគស្មាញ DGC ទាំងមូលជាមួយនឹងការបាត់បង់ជាបន្តបន្ទាប់នៃមុខងារ mechanoprotective និង mechanotransduction ជាច្រើនដែលបណ្តាលឱ្យមាន phenotype មហន្តរាយដែលឃើញនៅក្នុងជាលិកាសាច់ដុំ striated នៅក្នុង DMD ។ដូច្នេះ វាអាចសមហេតុផលក្នុងការពិចារណាថា RSKs ដំណើរការនៅក្នុងការប្រគុំតន្ត្រី ហើយសមាសធាតុនីមួយៗគឺអាស្រ័យលើវត្តមាន និងដំណើរការនៃសមាសធាតុផ្សេងទៀត។នេះជាការពិតជាពិសេសសម្រាប់ dystrophin ដែលហាក់ដូចជាត្រូវបានទាមទារសម្រាប់ការប្រមូលផ្តុំ និងការធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មនៃស្មុគស្មាញ sarcolemma នៅក្នុង cardiomyocytes ។សមាសធាតុនីមួយៗមានតួនាទីពិសេសក្នុងការរួមចំណែកដល់ស្ថេរភាពរួមនៃ sarcolemma ការធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មនៃប្រូតេអ៊ីនគ្រឿងបន្លាស់សំខាន់ៗ បទប្បញ្ញត្តិនៃបណ្តាញអ៊ីយ៉ុង និងការបញ្ចេញហ្សែន និងការបាត់បង់ប្រូតេអ៊ីនតែមួយនៅក្នុង DGC នាំឱ្យខូចមុខងារនៃ myocardium ទាំងមូល។
ដូចដែលបានបង្ហាញខាងលើ ប្រូតេអ៊ីន DGC ជាច្រើនត្រូវបានចូលរួមនៅក្នុង mechanotransduction និងការបញ្ជូនសញ្ញា ហើយ dystrophin គឺសមស្របជាពិសេសចំពោះតួនាទីនេះ។ប្រសិនបើ DGC មានទីតាំងនៅឆ្អឹងជំនីរ នេះបញ្ជាក់ពីមតិដែលថាវាចូលរួមក្នុងការបញ្ជូនមេកានិក រួមជាមួយនឹងអាំងតេក្រាន។ដូច្នេះ DGCs ឆ្លងកាត់ការផ្ទេរកម្លាំង anisotropic និងចូលរួមក្នុងការរៀបចំឡើងវិញនូវយន្តការ និង cytoskeletal នៃ microenvironment intracellular ស្របតាមគំរូ tensegrity ។លើសពីនេះទៀត Dp427m buffers កម្លាំង biomechanical ចូលមកដោយការពង្រីក spectrin ធ្វើម្តងទៀតនៅក្នុងដែនស្នូលកណ្តាលរបស់វា ដោយហេតុនេះដើរតួជាអ្នកការពារដោយរក្សាកម្លាំង unwinding 25 pN លើជួរ 800 nm ដែលបានពង្រីក។ដោយការបំបែក dystrophin អាច "រារាំង" កម្លាំងនៃការកន្ត្រាក់-បន្ធូរបន្ថយដែលផលិតដោយ cardiomyocytes10 ។ដោយសារភាពចម្រុះនៃប្រូតេអ៊ីន និង phospholipids ដែលមានអន្តរកម្មជាមួយដែន spectrin ឡើងវិញ វាជាការគួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ក្នុងការប៉ាន់ស្មានថាតើ spectrin ឡើងវិញ unwinding ផ្លាស់ប្តូរ kinetics ចងនៃប្រូតេអ៊ីន mechanossitive ក្នុងលក្ខណៈស្រដៀងទៅនឹង talin116,117,118 ។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយនេះមិនទាន់ត្រូវបានកំណត់ទេហើយការស៊ើបអង្កេតបន្ថែមគឺត្រូវបានទាមទារ។